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異維A酸治療的痤瘡人群中痤瘡的復(fù)發(fā)及異維A酸的再治療
異維A酸是一種治療中重痤瘡的高效藥物，也是目前唯一可誘導(dǎo)痤瘡長(zhǎng)期緩解的藥物。鑒于異維A酸的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，使用時(shí)需要平衡療效和不良反應(yīng)。部分痤瘡患者異維A酸治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)，需二次治療。
但關(guān)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素（如劑量、性別）的爭(zhēng)議長(zhǎng)期存在，且既往研究因樣本量小、隨訪偏倚等問(wèn)題結(jié)論不一。
研究目的
明確異維A酸治療后痤瘡復(fù)發(fā)率及再治療率，并識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)/保護(hù)因素，重點(diǎn)分析累積劑量、每日劑量、性別、年齡等變量對(duì)結(jié)局的影響。
研究結(jié)果
共19907名（平均年齡為20.6±7.8歲；10504名女性 [52.8%]和9403名男性[47.2%]）納入研究。大多數(shù)患者（87.0%）都曾就痤瘡問(wèn)題咨詢過(guò)皮膚科醫(yī)生。
初始異維A酸療程平均持續(xù)時(shí)間為5.6±1.6個(gè)月，每日最大劑量為0.93±0.27 mg/kg/d，累積劑量為132.4±47.2 mg/kg。平均隨訪時(shí)間為 24.9±8.7個(gè)月。其中4482名（22.5%）痤瘡復(fù)發(fā)。共進(jìn)行了 34638 人年的隨訪， 其間痤瘡復(fù)發(fā)率為每 100 人年 12.9 人。痤瘡復(fù)發(fā)的中位（IQR）時(shí)間為7.5（2.7-13.7）個(gè)月；2.1% 的患者在復(fù)發(fā)后1個(gè)月內(nèi)接受系統(tǒng)性痤瘡治療；25.8% 的患者在1-3個(gè)月內(nèi)接受系統(tǒng)性痤瘡治療；15.6% 的患者在3-6個(gè)月內(nèi)接受系統(tǒng)性痤瘡治療； 25.2%的患者在6-12個(gè)月接受系統(tǒng)性痤瘡治療；31.3%的患者在12個(gè)月以上后接受系統(tǒng)性痤瘡治療。在痤瘡復(fù)發(fā)患者中，口服異維A酸治療后最常見(jiàn)的系統(tǒng)性痤瘡治療是口服抗生素（強(qiáng)力霉素，954名患者[21.3%]；米諾環(huán)素，660名 [14.7%]； 其他口服抗生素，386名[8.6%]），其次是異維A酸再次治療（1476名[32.9%]）和螺內(nèi)酯（1006名 [22.4%]）。 在多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，女性（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，1.43；95% CI，1.35-1.52）和有皮膚科醫(yī)生參與（HR，1.21；95% CI，1.11-1.33）與痤瘡復(fù)發(fā)率增加顯著相關(guān)，異維A酸累積劑量與痤瘡復(fù)發(fā)率降低顯著相關(guān)（HR，0.996；95% CI，0.995-0.997；表2）。多變量模型表明，年齡（HR，0.98；95% CI，0.98-0.99）、女性（HR，0.68；95% CI，0.62-0.76）和累積劑量（HR，0.99；95% CI，0.98-0.99）與異維A酸再治療率下降有關(guān)，而皮膚科醫(yī)生診治（HR，1.17；95% CI，1.00-1.36）與異維A酸再治療率增加有關(guān) 按累積劑量分層后，低累積劑量組（HR，0.990；95% CI，0.989-0.993）患者累積劑量越高，痤瘡復(fù)發(fā)率越低，而常規(guī)累積劑量組和高累積劑量組患者累積劑量與痤瘡復(fù)發(fā)率無(wú)關(guān)。所有累積劑量組的女性性別與痤瘡復(fù)發(fā)率增加顯著相關(guān) 在低累積劑量組（HR，0.98；95% CI，0.98-0.99）和常規(guī)累積劑量組（HR，0.993；95% CI，0.989-0.996）中，較高的累積劑量與異維A酸再治療率下降顯著相關(guān)。然而，在高累積劑量組患者中，累積劑量與異維A酸再治療率無(wú)顯著相關(guān)性。在低累積劑量（HR，0.66；95% CI，0.59-0.75）和常規(guī)累積劑量（HR，0.74；95% CI，0.62-0.88）患者中，女性性別與異維A酸再治療降低顯著相關(guān) 與低日劑量 (30.2%；表5)相比，使用常規(guī)和高日劑量異維A酸的患者痤瘡復(fù)發(fā)率 (分別為 22.6% 和 21.7%) 較低。與低日劑量 (16.2%) 相比，他們?cè)俅问褂卯惥SA酸的比率 (常規(guī)，8.5%；高，7.1%) 也較低。同樣，與低累積劑量的患者相比，使用常規(guī)和高累積劑量異A酸的患者痤瘡復(fù)發(fā)率 (低，26.1%；常規(guī)，19.8%；高，22.2%) 和再次使用異維A酸的比率 (低，12.7%；常規(guī)，5.0%；高，5.5%) 也較低
討論與臨床啟示
增加異維A酸累積劑量及延長(zhǎng)療程可降低痤瘡復(fù)發(fā)及異維A酸再治療風(fēng)險(xiǎn)，目標(biāo)累積劑量應(yīng)達(dá)120–220 mg/kg以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，超過(guò)220 mg/kg無(wú)額外獲益。常規(guī)（0.5-1.0 mg/kg/d）和高（>1.0 mg/kg/d）日劑量之間的痤瘡復(fù)發(fā)率相當(dāng)（22.6% vs 21.7%），且異維A酸日劑量越高，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)就越大。如果達(dá)到足夠的累積劑量，較低的日劑量仍可能達(dá)到相似的痤瘡緩解率。因此，每日劑量可依據(jù)患者耐受性調(diào)整，平衡療程時(shí)間和不良反應(yīng)。
女性比男性更容易復(fù)發(fā)痤瘡，且年齡對(duì)女性的保護(hù)作用比男性弱，即女性成年后痤瘡的持續(xù)性往往比男性高。這可能由于女性患有多囊卵巢綜合征和雄激素過(guò)多癥等合并癥，并且女性患者因痤瘡就診皮膚科的比例增加。女性痤瘡復(fù)發(fā)患者異維A酸再治療率低于男性，可能與使用螺內(nèi)酯治療及生殖需求相關(guān)。 皮膚科醫(yī)生診治與痤瘡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能是由于就診皮膚科的患者痤瘡嚴(yán)重程度更高或痤瘡隨訪頻率更高。這也可能反映出，對(duì)于痤瘡復(fù)發(fā)患者在第一次異維A酸療程后，皮膚科醫(yī)生更有可能開(kāi)系統(tǒng)性痤瘡治療藥物并再次使用異維A酸。
局限性
缺少患者體重?cái)?shù)據(jù)：依賴年齡-性別平均體重，可能低估個(gè)體劑量差異；復(fù)發(fā)定義偏差：系統(tǒng)性治療處方可能包括維持治療或其他適應(yīng)癥（如玫瑰痤瘡）；缺乏臨床數(shù)據(jù)：未納入痤瘡嚴(yán)重度、皮損類(lèi)型（炎癥vs非炎癥）等關(guān)鍵變量�；仡櫺栽O(shè)計(jì)：無(wú)法排除殘留混雜（如患者依從性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素）。
結(jié) 論
該研究通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)明確了異維A酸累積劑量對(duì)降低復(fù)發(fā)和再治療的核心作用，同時(shí)揭示了性別差異的復(fù)雜性。臨床實(shí)踐中，應(yīng)優(yōu)先確保累積劑量達(dá)標(biāo)（120–220 mg/kg），而每日劑量可根據(jù)患者耐受性靈活調(diào)整。女性患者需綜合管理激素因素，皮膚科醫(yī)生需平衡治療強(qiáng)度與副作用風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)需結(jié)合臨床指標(biāo)深化個(gè)體化治療策略。
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